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'''Presentación a mutaciones fundadoras

Founder Mutatations. Dennis Drayna in Scientific American. Special Edition. Volume 16, number 2, 2006 
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El presente artículo relaciona de manera importante dos contenidos del Programa de Biología III, que son; La naturaleza de la diversidad genética y el tema de mutaciones.

Recientemente investigadores UNAM descubrieron la presencia de un gene en el genoma de la población mexicana que predispone a la diabetes de tipo II. Este gene fue producto de una mutación en los primeros pobladores de América, o ya la traían algunos miembros de dicha población al llegar al continente americano, formando un cuello de botella genético que se diseminó en gran parte de la población. 

El artículo de Mutaciones fundadoras se relaciona con el descubrimiento del gen que predispone a la diabetes de tipo II en la población mexicana y podremos entender mejor la importancia de este descubrimiento y relacionarlo con el artículo mismo así como con los temas antes mencionados del curso.

En el aspecto médico, el conocer las mutaciones causantes de enfermedades en los genomas de ciertas poblaciones, permite instrumentar servicios de salud preventivos y proporcionar atención adecuada y oportuna a los pacientes que padecen o que podrán padecer la enfermedad a futuro. Esto hará necesaria,  la realización de análisis genéticos para evaluar posibles enfermedades hereditarias en diversas poblaciones de riesgo.

Por otro lado, la presencia de ciertas mutaciones adquiridas en ciertos grupos étnicos y seleccionadas favorablemente por razones de sobrevivencia en un determinado tiempo y lugar, ahora en circunstancias y tiempos diferentes son una carga genética indeseable, ya que ahora causan enfermedades. Pero estas mutaciones son estudiadas para conocer las migraciones humanas a todo lo ancho y largo del planeta.

Sabemos del origen asiático de los aborígenes americanos y de su paso a través del estrecho de Bering, de la llegada posterior de los europeos (probablemente los primeros fueron los Vikingos) provenientes de diferentes regiones y étnias. Más tarde, en América en general se trajeron negros del África para suplir a los nativos en el trabajo pesado en el campo y minas, no por ser más fuertes o mejores trabajadores, sino porque las terribles condiciones de trabajo y explotación diezmaron a la población nativa casi acabando con toda la mano de obra disponible.

En América del norte la presencia de asiáticos, especialmente de chinos, se debió a que fueron llevados a California como obreros para construir las vías del ferrocarril, lo que  aportó nuevo material genético a la población americana. Muchos de estos asiáticos, emigraron posteriormente al norte de México en busca de trabajo al concluir la vía férrea de California y por tal motivo en México, por ejemplo, tenemos una mezcla genética muy heterogénea en la población.

El origen de la humanidad, sabemos que es africano y que el flujo migratorio no salió de África en una sola ocasión, sino que fueron diversas migraciones en diversas épocas. Si partimos que el origen de la humanidad es africano y en la actualidad tenemos diferentes características étnicas, esto se debe a las mutaciones que dieron origen a la diversidad genética de los humanos, pero al mismo tiempo nos permite conocer el flujo génico, el lugar de origen de ciertas mutaciones y, aunque no lo reconocen todos, nuestro parentesco genético que nos hace miembros de una misma población humana.


:::::::::::::::::::Acerca del autor.


Dennis Drayna obtuvo su licenciatura en la Universidad de Wisconsisn-Madison en 1975 y su doctorado de la Universidad de Harvard en 1981. Posteriormente realizó estudios de posdoctorado en el Instituto Médico  Howard Hughes de la Universidad de Utah y luego estuvo trabajando 14 años en la industria Biotecnológica en el área de la bahía de San Francisco, en donde identificó diferentes genes involucrados en enfermedades cardiovasculares y metabólicas. En 1996 se unió al Instituto Nacional de Salud en el que actualmente trabaja como jefe de sección en el Instituto para la sordera y otros trastornos en la comunicación humana, trabajo que lo ha llevado a ocho diferentes países en cuatro continentes en busca de familias con ese tipo de trastornos. En su tiempo libre disfruta del rock técnico y la escalada en hielo. 



'''Mutaciones fundadoras

Dennis Drayna in Scientific American. Special Edition. Volume 16, number 2, 2006''' 

Una clase especial de mutaciones genéticas que frecuentemente causan enfermedades en los humanos hacen posible a los científicos trazar la migración y crecimiento de poblaciones humanas específicas a través de miles de años.

Dos hombres de mediana edad que nunca se han conocido y que viven separados por miles de millas en Estados Unidos pueden tener un rasgo en común: una propensión para absorber hierro, tan eficientemente, que este aparente beneficio puede en la actualidad no ser saludable y potencialmente causar daño en múltiples órganos e incluso la muerte. Las personas con hemocromatosis hereditaria, frecuentemente la presentan porque cada uno de sus padres le trasmitieron a él la misma mutación en un gene específico, un error que se originó hace mucho tiempo en un solo individuo en Europa.  La mutación fue transmitida a través del tiempo y el espacio por sus descendientes europeos, que ahora incluyen a casi 22 millones de americanos, que poseen al menos una copia del gen incluyendo a los dos hombres, quienes pudieran sorprenderse al darse cuenta de que están emparentados. El ancestro hace tiempo perdido, es conocido como el fundador de esa población y su herencia genética es llamada mutación fundadora. Los genetistas han descubierto miles de mutaciones responsables de enfermedades en los humanos, pero las mutaciones fundadoras son cosa aparte.

Las víctimas de muchas enfermedades genéticas, mueren antes de reproducirse, impidiendo a los genes mutantes alcanzar a generaciones futuras, pero las mutaciones fundadoras frecuentemente permiten vivir a sus portadores y por lo tanto pueden diseminarse del fundador original a sus descendientes. Algunos de los desórdenes causados por estas mutaciones son comunes, tales como la hemocromatosis hereditaria, la anemia falciforme y la fibrosis quística. ¿Por qué la evolución preserva y no elimina tales mutaciones aparentemente perjudiciales? La lógica de la naturaleza será ilustrada en el presente artículo.

Los investigadores médicos estudian enfermedades causadas por mutaciones con la esperanza de encontrar vías fáciles para identificar grupos de personas en riesgo, así como nuevas ideas para prevenir y tratar las condiciones  relacionadas con esas mutaciones.

Como un notable subproducto de tales esfuerzos, los investigadores han descubierto que las mutaciones fundadoras pueden servir como las huellas digitales dejadas por la humanidad en la senda del tiempo. Estas mutaciones proveen a los antropólogos de una poderosa vía para trazar la historia de las poblaciones humanas y sus migraciones sobre la Tierra.


La singularidad de las mutaciones fundadoras  
La apreciación del inusual estado de las mutaciones fundadoras y  porqué pueden proveer tanta información, requiere de un breve examen de las mutaciones en general. Las mutaciones surgen por cambios aleatorios en nuestro ADN. La mayoría de estos daños (cambios) logran repararse o eliminarse cuando surgen, y así, no son transmitidos a las siguientes generaciones, pero algunas mutaciones llamadas –mutaciones de línea germinal─ son pasadas a la siguiente generación con serias consecuencias médicas para las crías que las heredan. Más de 1,000 diferentes enfermedades surgen de mutaciones en diferentes genes en los humanos.

Las mutaciones fundadoras se ajustan a la categoría de línea germinal, pero son atípicas. La herencia de enfermedades generalmente sigue dos reglas. Primero, diferentes mutaciones en el mismo gen generalmente causan la misma enfermedad y, como consecuencia, diferentes familias afectadas  por la misma enfermedad normalmente tienen diferentes mutaciones responsables de tal enfermedad. Por ejemplo, La hemofilia es causada por una mutación en el gen que codifica el factor VIII, un componente del sistema de coagulación de la sangre. En general, cada nuevo caso de hemofilia porta una mutación discreta particular  en el factor VIII, los investigadores de la genética han descubierto cientos de mutaciones de manera salteada dentro de este  gen. 

En pocos desórdenes sin embrago, se puede observar la misma mutación una y otra vez y, existen dos vías por las cuales se pueden obtener idénticas mutaciones: como “mancha caliente” o mutaciones fundadoras. Una “mancha caliente”  es un par de bases (unidades individuales de ADN) que son especialmente propensas a mutar. Por ejemplo, la acondroplasia, una forma común de enanismo, usualmente ocurre como resultado de una mutación  en el par de bases 1138 en un gen llamado FGFR3 en el brazo corto del cromosoma 4 humano. Los individuos que albergan mutaciones de “mancha caliente”  usualmente no tienen parentesco y así el resto de su ADN variará como sucede típicamente en personas no emparentadas. Las mutaciones fundadoras, las cuales pasan intactas de una generación a otra son completamente distintas de las mutaciones “mancha caliente”.   

En cada persona con mutaciones fundadoras, el ADN dañado está inmerso en secuencias de ADN idénticas a la del fundador (los científicos se refieren a ellas como “idénticas por descendencia”). Estas regiones de ADN compartidas (un cassette completo de información genética) es llamado haplotipo. Si compartes un haplotipo, compartes un ancestro en común “el fundador”.  Los estudios de estos haplotipos hacen posible trazar los orígenes de mutaciones fundadoras y rastrear poblaciones humanas. La edad de la mutación fundadora puede ser estimada determinando la longitud del haplotipo, que se hace más corto a través del tiempo.

El haplotipo fundador original es en realidad el cromosoma entero que incluye a las mutaciones. La mutación pasa en este cromosoma a la descendencia cuando se aparea el fundador, contribuyendo a la limpieza del cromosoma. Los dos cromosomas, uno de cada progenitor intercambian segmentos de ADN como dos juegos de baraja que son “cortados”  y mezclados. La mutación aún se mantendrá inmersa en una sección larga de la versión del ADN del fundador después de una sola recombinación, justo como una carta marcada puede permanecer acompañada por muchas de las mismas cartas que estaban cerca de ella en la baraja original después de un solo  corte y mezcla. Pero la carta marcada tendrá pocas cartas originales acompañándola después de cada corte y mezcla, y el haplotipo que incluye el gen mutante asimismo será cortado en subsecuentes recombinaciones.

Una mutación fundadora joven (digamos de sólo unos pocos cientos de años) debe ser encontrada en medio de un largo haplotipo en las personas que la tienen en la actualidad. Una mutación fundadora antigua, quizá de miles de años, estará en un haplotipo corto en los portadores actuales.

El gene aberrante para la hemocromatosis es justamente una de las mutaciones fundadoras. Otros genes han sido identificados y bien estudiados en los europeos y pocos han sido identificados  en americanos nativos y en poblaciones de Asia y África.

¿Qué tan comunes pueden ser estas mutaciones? Cientos o quizá miles de veces más frecuentes que las mutaciones típicas que causan enfermedades. La mayoría de las mutaciones que causan enfermedades existen en una frecuencia de una en algunos miles o una en algunos millones, pero las mutaciones fundadoras pueden encontrarse más frecuentemente en la población.

De estas anormalidades─ ¿no debería la evolución  deshacerse  del gen enfermo en lugar de seleccionarlo? –ofrece una importante pista de cómo las mutaciones fundadoras persisten y se diseminan sobre la tierra y el mar a través del tiempo.  

La respuesta quizá nos sorprenda, y es que, bajo ciertas circunstancias las mutaciones fundadoras aportan beneficios.  La mayoría de las mutaciones fundadoras son recesivas, por lo tanto  sólo una persona con dos copias del gen afectado (cada una proveniente de uno de los progenitores) sufrirá la enfermedad.  Los poseedores de una sola copia  son llamados portadores y pueden transmitir el gen a sus hijos sin manifestar ellos mismos los síntomas. Tener una sola copia de la mutación fundadora le da al portador ventajas adaptativas en la lucha por la supervivencia.  Por ejemplo: los portadores de la mutación de la hemocromatosis se piensa que están protegidos contra la deficiencia de hierro y por lo tanto de la anemia (una amenaza a la vida en el pasado) porque la proteína codificada por el gen mutante hace que la persona absorba el hierro más eficientemente que lo que lo pueden hacer aquellos que portan dos copias del gen normal. Los portadores del gen de la hemocromatosis tienen ventaja cuando la dieta es escasa en hierro.

Quizá el ejemplo mejor conocido de mutación de “doble filo” sea el responsable de la enfermedad de la anemia drepanocitica o de las células falciformes (glóbulos rojos en forma de hoz) . La mutación aparentemente surgió repentinamente en regiones desconocidas de África y medio oriente con presencia de malaria. Una sola copia del gen para la anemia falciforme ayuda al portador a sobrevivir a la infección de malaria, pero dos copias dan al portador sufrimiento y corta esperanza de vida. La mutación de las células falciformes en la actualidad puede ser encontrada en cinco diferentes haplotipos, llevando a la conclusión de que la mutación apareció independientemente cinco veces en cinco diferentes fundadores (aunque la enfermedad de las células falciformes es el resultado de una mutación fundadora, algunos casos pueden surgir de otras mutaciones).

La frecuencia de una mutación fundadora en la población es gobernada por dos fuerzas en competencia, –los individuos que tienen dos copias probablemente morirán antes  de reproducirse, pero aquellos que tienen sólo una copia sobrevivirán preferentemente sobre aquellos que no tienen ninguna copia.  Esto produce la llamada selección equilibradora, en la cual los efectos benéficos aumentan la frecuencia del gen mutante mientras los efectos dañinos la disminuyen. La evolución da y la evolución quita, así, a través del tiempo, el porcentaje del gen en la población se mantiene estable.

Los investigadores aún no encuentran la ventaja conferida por algunas enfermedades relacionadas con mutaciones fundadoras, aunque la contínua  presencia de estos genes indican algún beneficio.

Un ejemplo es la persistencia del factor V Leiden, el cual es responsable de otro componente de coagulación sanguínea. Esta mutación fundadora  presente en el 4% de los europeos conduce a la trombosis, una condición patológica de coagulación sanguínea. En el 2003 Bryce A. Kerlin y sus colegas del Blood Center del sureste de Wisconsin y el Medical College of Wisconsin demostraron que los portadores de estas mutaciones son resistentes a los efectos letales de la invasión por bacterias en el torrente sanguíneo, un gran tratamiento para sobrevivir en el pasado, antes de los antibióticos, pero que en la actualidad es causa de muerte.
                                    
                                                       
'''Un gen se disemina por todo el mundo'''

Mucho antes del transporte moderno, las mutaciones fundadoras migraron grandes distancias, viajes que en muchos casos tomaron docenas o aun cientos de generaciones. El rasgo genético que determina a las células falciformes migró desde África del oeste a América   y Europa en barcos de esclavos. Una mutación fundadora común en el gen llamado GJB2 causa sordera; esta mutación ha sido rastreada en sus orígenes ancestrales en el medio oriente a lo largo de dos rutas, una a lo largo de la costa del mediterráneo hasta Italia y España y otra a través de los valles de los ríos Rhin y Danubio en el norte de Europa. Una mutación fundadora en un gen llamado ABCA4 que causa ceguera, parece haber surgido en Suecia hace casi 2,700 años y se diseminó al sur y al oeste a través de Europa. 

Sin embargo, el ejemplo más extremo de migración es probablemente  proporcionado por la variación genética en nuestro sentido del gusto. Cerca del 75% de todas las personas de la Tierra perciben una sustancia llamada Feniltiocarbamida (FTC) como muy amarga. El 25% restante no percibe amarga a la FTC. Mis colegas y yo del National Institutes of Helth y de otras instituciones, recientemente descubrimos que la combinación de tres diferentes cambios llevan más o menos la forma del gen que codifica para los no detectores de la FTC. Virtualmente todos los no detectores en el mundo son descendientes de un individuo  fundador que tuvo esta específica alteración en sus genes (nuestro sentido de lo amargo existe para protegernos de la ingestión de sustancias tóxicas de las plantas) ¿pero cuál podría ser la ventaja de la variante del gen no detector de FTC? Nosotros sospechamos que la forma no detectora codifica para una versión de los detectores de la FTC que tienen conexión con la sensibilidad a alguna otra sustancia tóxica aún no identificada. La mutación no detectora está inmersa en una extensión muy corta de ADN ancestral de sólo 30,000 pares de bases en algunos portadores, lo que nos dice que la mutación fundadora es extremadamente antigua, probablemente de más de 1000,000 años de antigüedad. En los últimos años, estudios en todo el mundo han demostrado que existen siete diferentes formas del gen FTC en el África sub-Sahariana. Pero sólo las formas para los mayores y menores detectores han sido encontradas con significativa frecuencia fuera de la población africana. De las cinco formas restantes, una se encuentra sólo ocasionalmente en poblaciones no africanas (nunca en nativos del nuevo mundo) mientras que las otras cuatro son exclusivamente africanas. La mutación no detectora de FTC, aporta notable cantidad de información acerca de las migraciones humanas primitivas. Su actual distribución y frecuencia confirman la evidencia antropológica y arqueológica de que el origen de la población humana moderna vivió en África y, que un pequeño grupo de aquellos africanos emigró aproximadamente hace 75,000 años y se diseminó a través de los cinco continentes (hipótesis llamada “fuera de África”). Todas las poblaciones no africanas existentes descienden de ellos. Pero en suma, para confirmar los hallazgos previos, la forma no detectora nos ayuda a contestar una de las mayores controversias de la antropología moderna: ¿Nuestro ancestro Homo sapiens se diseminó a través del mundo?. ¿Se entrecruzaron con los homínidos más arcaicos  que encontraron en  Europa y Asia?. Los homínidos arcaicos pudieron ciertamente tener su propia versión del grupo FTC seleccionado como una respuesta a toxinas naturales en la flora local. Sí otros homínidos hubieran producido crías con parejas Homo sapiens, nosotros entonces podríamos  encontrar  diferentes formas del gen FTC en Europa, este y sudeste de Asia. Pero existe una notoria ausencia de tales variaciones. Por lo tanto creemos que el examen de las mutaciones encontradas en los humanos vivos de hoy, no muestran cruzamientos exitosos entre H. sapiens y otros grupos humanos durante la gran migración hace miles de años.
   
Descubriendo a un fundador
Una mirada de cerca a la raíz del haplotipo de la hemocromatosis hereditaria, muestra como la conjunción del registro histórico y el análisis genético de las poblaciones actuales puede aportar una nueva visión en las causas y la historia  de una condición (rasgo) en particular. En la década de lo años ochenta, antes de que el gen de esta enfermedad fuera identificado, los médicos genetistas encontraron que casi todos los individuos con esta condición (hemocromatosis) tenían virtualmente idénticas secuencias de ADN en uno de los pares del cromosoma 6. Este descubrimiento fue sorprendente porque la mayoría de estos pacientes no estaban aparentemente emparentados y se podría esperar así, que tuvieran diferencias aleatorias en cualquier lugar en la secuencia de bases del ADN. Por esta única secuencia de ADN, los investigadores se dieron cuenta que los pacientes con hemocromatosis hereditaria, muy probablemente fueran todos descendientes de un ancestro común hace mucho tiempo perdido y que el gen responsable para esta condición probablemente surgió dentro de un área compartida.

Trabajando con esta hipótesis, nuestro grupo de investigación en la década de los noventa hizo en 101 pacientes, un análisis detallado de los genes que pudimos encontrar en una región relevante del cromosoma 6 y también analizamos el ADN de 64 sujetos control  que no tenían hemocromatosis. La mayoría de los pacientes compartían una región de algunos millones de pares de bases. Unas pocas sin embargo coincidían en sólo una pequeña fracción de esa región. Cuando comparamos la parte del cromosoma 6 que coincidía en todos los pacientes, encontramos que esta región contenía 16 genes, 13 de los cuales codificaban para proteínas conocidas como histonas, las cuales ligan y enrollan el ADN en una estructura que al microscopio tiene forma de salchicha.

Las histonas y los genes que las codifican, son virtualmente idénticos en todos los seres vivientes, así, nosotros pensamos que fue improbable que estuvieran involucrados en la hemocromatosis, lo que nos deja únicamente tres genes de interés. Dos de los genes fueron los mismos en pacientes con hemocromatosis y en los sujetos sanos del grupo control. Pero en uno de los genes, ahora designado como HFE descubrimos una mutación que determinaba la enfermedad, gen  notoriamente ausente en aquellos individuos que no tenían problema con el hierro. 
Así este gen tuvo que ser el que contenía a la mutación fundadora que causa la hemocromatosis hereditaria.


Nuestro descubrimiento de la mutación fundadora causante de la hemocromatosis  nos llevó a plantear algunas preguntas, incluyendo ¿quién fue el fundador?  ¿dónde y cuándo vivió esta persona? Buscar  las respuestas a estas preguntas llevó a los médicos genetistas a unir esfuerzos con los antropólogos  e historiadores. Las investigaciones muestran que la hemocromatosis hereditaria está presente en toda Europa, pero es algo más común en el norte. En suma, la mutación fundadora estuvo presente en virtualmente todos los pacientes en el norte, pero aparentemente en menos de dos terceras partes de los pacientes del este y sureste de Europa. Este resultado significa que el otro tercio tuvo alguna otra mutación en el gene HFE o quizá actualmente tienen algún desorden diferente relacionado con el hierro. 

Enfocando las investigaciones genéticas con mayor detalle en el noroeste de Europa, se encontró que la frecuencia más alta de mutaciones fundadoras ocurre en Irlanda, el oeste de Gran Bretaña y a través del canal Inglés en la provincia de Bretaña en Francia. Este patrón casi se traslapa perfectamente con la distribución actual de un particular tipo de gente: los Celtas.


Los Celtas ascendieron al poder en Europa central hace más de 2,000 años. Algunos fueron desplazados hacia el norte y noroeste por la expansión del Imperio Romano, mientras que otros se entremezclaron con europeos del sur y permanecieron en su localidad de origen. ¿La mutación  fundadora de la hemocromatosis surgió en Europa y se esparció al norte con los  emigrantes portadores o se originó en el norte?. Los estudios adicionales del ADN circundante a la mutación en el cromosoma 6 llevan a la probable respuesta. La amplia longitud del moderno haplotipo indica que la mutación fundadora es bastante joven. ¿Exactamente qué tan joven? ha sido motivo de discusión entre los científicos. Los métodos para estimar la edad de estas mutaciones sugieren numerosas suposiciones,  y nos dan un rango de edad, más que una edad exacta. En el caso de la mutación de la hemocromatosis, la mayoría de las estimaciones sugieren que apareció hace  60 ó 70 generaciones, aproximadamente entre el año 800 después de Cristo y tiempo después de la caída del Imperio Romano, tan joven edad sugiere que nuestra mutación fundadora más probablemente se originó en el norte de Europa y se diseminó hacia el sur. Otras evidencias, incluyendo la alta frecuencia de la mutación en Noruega, han llevado a la hipótesis alternativa de  que es más antigua  aún, quizá de antes del Imperio Romano. El futuro uso de marcadores de ADN en poblaciones de Europa probablemente solucionará este dilema.

El notable antropólogo Luigi Luca Cavalli-Sforza de la Universidad de Stanford ha estudiado previamente otros tipos de variaciones en el ADN para rastrear poblaciones. 

Las mutaciones fundadoras dan ahora una nueva dimensión a los estudios de ADN. Calibrando  el largo del haplotipo se fecha la mutación y calculando la frecuencia del haplotipo en la población se mide la diseminación geográfica de los descendientes de los fundadores.

Cada uno de nosotros somos testigos bioquímicos del hecho de que todos los humanos en verdad somos miembros de una sola familia, unidos por compartir la herencia de nuestro genoma. En suma, para confirmar la hipótesis conocida como “fuera de África”, los análisis de las mutaciones fundadoras, han revelado un común ancestro de otros grupos aparentemente no relacionados. Investigaciones de David B. Goldstein de la Universidad de Duke, por ejemplo, han revelado una inesperada conexión genética entre Celtas y Vascos. Investigaciones adicionales de las mutaciones fundadoras y sus haplotipos, sin duda revelarán más sobre el parentesco genético que nos dará una nueva visión para saber de dónde venimos y cómo arribamos a nuestra localización moderna. Este estudio también revela sorprendentes parentescos que pueden inspirar a una profunda apreciación de que compartimos las raíces del árbol de la familia humana.

Founder Mutatations. Dennis Drayna in Scientific American. Special Edition. Volume 16, number 2, 2006 

Traducción. Héctor Mario Rivera Valladares.